דרכו של מנדלסון אל התהילה לא הייתה אופיינית. אביו היה סופר סת"ם, כזה שלא יכול היה להרשות לעצמו להעניק לבנו חינוך פורמלי. הוא למד אצל דוד בן נפתלי פרנקל, רב שעסק בפירוש התלמוד והרמב״ם. כשהיה בן 14 עבר מנדלסון בעקבות פרנקל לברלין, שם החל להכשיר את עצמו בפילוסופיה, בלטינית וביוונית באמצעות קשרים שתווה עם דמויות יהודיות כמו אהרון גומפרץ – רופא ומלומד, מדען ופרשן התורה. באמצעותו גם הכיר את לסינג.

מערכת יחסים זו נעשתה מהמשמעותיות ומהממושכות ביותר בחייו של מנדלסון. ידידות זו לא נשאה רק אופי של קשר אישי אלא גם של שותפות אינטלקטואלית פומבית, והייתה לה השפעה נרחבת הן על היחסים בין יהודים לנוצרים והן על תנועת הנאורות האירופית. לסינג העריץ את מנדלסון ושאב השראה מדמותו לטובת הדמות הראשית במחזהו המפורסם נתן החכם, המציג אפשרות לשלום ולאחווה בין יהודים, נוצרים ומוסלמים.

החלק המפורסם במחזה הוא משל הטבעת שמספר נתן לצלאח א־דין כאשר הוא נשאל איזו מקרב שלוש הדתות היא הנכונה. טבעת זו, המעניקה לעונד אותה את אהדתו של האל, עברה בירושה מאב לבן לאורך ההיסטוריה. כאשר הגיעה הטבעת לאב לשלושה בנים, הוא הבטיח אותה לכל אחד מהם. הוא יצר שני העתקים מושלמים של הטבעת המקורית, ולא היה אפשר להבחין ביניהן. על ערש דווי העניק האב טבעת אחת לכל אחד מבניו, ואז הלך לעולמו. משל זה מצביע על מתינותו הדתית של מנדלסון, שהתעקשותו לא להמיר את דתו לא נבעה מפסילתן של הדתות האחרות אלא מאהבה לדתו ולתרבותו, שמצא בהן תועלת רבה גם עבור המחשבה המודרנית.

מעניינת ביותר בהקשר הזה היא תשובתו לשאלה: ״מהי נאורות?״ שאלה זו הועלתה בירחון הגרמני Berlinische Monatsschrift, ועל אף שתשובתו של מנדלסון זכתה במקום הראשון, תשובתו של קאנט היא המוּכרת ביותר. בתשובתו של מנדלסון, שתורגמה בקובץ ״הנאורות – פרויקט שלא נשלם? שש מסות על נאורות ומודרניזם״, בעריכת עזמי בשארה (הקיבוץ המאוחד, 1997), נכתב בין היתר: ״יחסו של המצב הנאור כלפי החינוך כמוהו כיחסה של התאוריה למעשה, הידע למוסר והביקורת לטעם. אם נבחן אותם כשלעצמם, הם ניצבים בזיקה החזקה ביותר זה כלפי זה, על אף שלעתים קרובות הם מופיעים כנפרדים לחלוטין".

הציטוט מבטא את עמדתו הכללית של מנדלסון לגבי חשיבותם של האינסטינקטים, של הרגשות ושל החניכה. במילים אחרות, כתיבתו של מנדלסון חותרת לחזור ולחבר בין המילה ובין הרוח והמעשה. בכך הקדים במובנים רבים את הורקהיימר ואת אדורנו, שטענו בספרם ״הדיאלקטיקה של הנאורות״ כי הרעיונות הנאורים עשויים להוביל למעשים הרצחניים ביותר.

חייו של מנדלסון חפפו עם תקופה של שינויים משמעותיים עבור היהודים באירופה. היהודים היו ברובם מודרים, מוגבלים לגטאות ונתונים למגבלות החוק. בגרמניה, שם חי ופעל מנדלסון, נשללו מהיהודים זכויות אזרח רבות, כולל הזכות לעסוק במקצועות בחופשיות או להחזיק באדמה פרטית. בסביבה זו נעשה מנדלסון לאחד האינטלקטואלים היהודים הראשונים שהביעו תמיכה בזכויות אזרח ליהודים בחברה האירופית.

הוא עשה זאת באמצעות רעיון רדיקלי לזמנו: היהודים יכולים להשתלב באופן מלא בתרבות האירופית מבלי להקריב את זהותם הדתית. עבודותיו של מנדלסון – כגון "ירושלים: או על כוח דתי והיהדות (1783)" – חתרו להוכיח כי היהדות תואמת את המודרניות, וכי יש לשמור על הפרדה בין הדת למדינה. חזונו של מנדלסון, שראה ביהדות דת רציונלית ואתית שיכולה לחיות בהרמוניה עם ערכי הנאורות, עזר להניח את היסודות להשתלבות המודרנית של היהודים בחברה האירופית.

אחד הפרויקטים המפתיעים והשנויים במחלוקת ביותר של מנדלסון היה תרגום התנ"ך לגרמנית. בשנת 1778 פרסם מנדלסון את תרגום התנ"ך שלו שנועד להנגיש את כתבי הדת היהודיים ליהודים שדיברו יידיש או גרמנית אך כבר לא קראו עברית ברהיטות. התרגום לוּוה בפרשנות שהסבירה את הטקסטים בהקשר רציונלי דרך ערכי הנאורות. רגע מעניין בפרשנותו (״הביאור״) הוא התוספת לשמות כ״א, 24–25. לאחר שהוא מתרגם את הפסוק כלשונו, ״עין תחת עין, שן תחת שן״ וכולי, הוא מוסיף: ״ולכן – הפוגע צריך לכפר על אשמתו באמצעות כסף במקום״. כלומר, דווקא הפסוק המשמש לעיתים כה קרובות להצדקת מעגל האלימות, הוא זה המזמין פיצוי כספי שיסיים את המחלוקת.

פרויקט זה, על אף ששיבחו אותו רבים, עורר גם מחלוקות בתוך הקהילה היהודית. רבנים מסורתיים חששו שתרגומו ופרשנותו של מנדלסון יגרמו ליהודים לנטוש את שורשיהם ולהתקרב לחילוניות. למרות זאת נעשה תרגום התנ"ך שלו לחלק חיוני מתנועת ההשכלה.

מנדלסון נתקל פעמים רבות במיסיונרים נוצרים שניסו לגרום לו להמיר את דתו. הם ראו בעיסוקו בפילוסופיה האירופית סימן לכך שהוא עשוי להיות פתוח לנצרות. בראשם עמד לאווטר, אבי תורת הפיזיונומיה (גתה העיד בשעתו כי כתביו השפיעו עליו מאוד). לאווטר העמידוֹ במצב בלתי אפשרי כאשר דרש ממנו להפריך את עיקרי הנצרות או להודות בנכונותם. מנדלסון השיב באיגרת פומבית שבה הבהיר את נאמנותו ליהדות, מבלי להפריך את הדת הנוצרית. עם זאת, הוא הדגיש את הסובלנות ואת הנאורות של היהדות לעומת המיסיונריות והכפייה שבנצרות.

מורשתו של מנדלסון כאבי תנועת ההשכלה היהודית, מגן הסובלנות הדתית ומגשר בין היהדות לתרבות האירופית המודרנית נשארה חיה, והעניין בה גובר בימינו אנו, המבקשים להם מוצא מבעיות שאינן רחוקות מאוד מאלה של זמנו. צאצאיו השאירו את חותמם על עולם האומנויות, והבולט ביותר שבהם היה נכדו פליקס מנדלסון, המלחין והמוזיקאי המפורסם בן המאה ה־19.